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日本語要約
Co-Scientistは、Geminiを基盤としたマルチエージェントAIシステムであり、構造化された科学的思考と仮説生成を支援し、新たな科学的発見を加速する。研究目的と先行証拠に基づき、実験的検証に耐えうる新規仮説を生成し、テスト時間計算のスケールアップにより仮説生成と洗練を促進する。生物医学分野での検証では、急性骨髄性白血病に対する新規薬剤再利用候補や併用療法を特定し、in vitro実験で有効性を確認した。このシステムは、AIが科学者を支援する時代を切り拓く可能性を示す。

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多発性骨髄腫（MM）における形質細胞および微小環境細胞（MEC）間の相互作用と臨床的意義を、全ゲノム/全エクソームシーケンスおよびRNAシーケンスから3つの遺伝子群（MY, HRD, MS/CD）を特定。単一細胞RNAシーケンスにより、MM形質細胞に8つのサブポピュレーションを定義し、mSP2の増殖能に着目。MECでは、機能不全のT細胞サブセットとM2型マクロファージの増加を認め、MM細胞の増殖と免疫逃避を促進する微小環境を形成。MM細胞とMEC、MEC間のクロストーク解析から、リガンド-受容体ペアを含むMM病態形成ネットワークを解明。mSP2シグネチャ由来のScore100は予後予測因子であり、国際病期分類、コンセンサスゲノム病期分類と組み合わせたMMの層別化モデルを提案。

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急性骨髄性白血病（AML）は、治療抵抗性白血病幹細胞（LSC）と免疫抑制微小環境による再発が課題である。TIM-3は、免疫抑制（T細胞、NK細胞、樹状細胞機能抑制）と白血病幹性（LSCの自己複製、生存、代謝再プログラム）の両面からAML病態を制御する。TIM-3は有望な治療標的であり、TIM-3標的療法と既存治療の併用戦略が検討されている。患者層別化、耐性メカニズム、標的毒性の課題克服が、AML患者の臨床的転帰改善に不可欠である。

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急性骨髄性白血病（AML）において、サイトラビン（AraC）による短期間治療で、RNA誘導とAraC耐性が著しく亢進した細胞集団が迅速に出現。転写動態の単分子RNA FISH解析により、転写動態の迅速な誘導とAraC応答性転写因子（TF）のアップレギュレーションが確認。RNA転写阻害剤による前・併用治療は、AraC耐性獲得を抑制。PU.1およびGATA1のCRISPRによる抑制は、AraC耐性を著しく減弱。AMLの化学療法耐性における迅速適応性転写動態の関与が示唆された。

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骨髄性肉腫は急性骨髄性白血病（AML）の稀な病態であり、その進化メカニズムは未解明であった。本研究では、骨髄外への進展過程における特徴的なクローン進化と、微小環境への適応を示す遺伝子発現プロファイルを確認した。循環腫瘍DNA（ctDNA）解析が、非侵襲的な分子プロファイリングの可能性を示唆した。結果として、RAS経路の活性化が骨髄性肉腫の普遍的な特徴であることが明らかになり、骨髄内AMLとの分子レベルでの差異が示された。

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多発性骨髄腫や軽鎖アミロイドーシスにおけるクローン性B細胞の疾患リザーバーとしての役割が示唆されていたが、本研究により、疾患クローンと同等の悪性ポテンシャルを必ずしも共有しないことが明らかになった。疾患の主要な遺伝的特徴は形質細胞コンパートメントに限定され、微量残存疾患検出アッセイにおいて、稀なクローン性B細胞の検出による偽陽性の可能性が示唆された。

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DDX5とUbE2Tは有望な新規がん治療標的であり、両者の物理的・機能的関連性のレビューと、難治性がんにおける治療可能性が提示されている。 FL118によるDDX5およびUbE2Tの同時分解が、結腸直腸がん、膵臓がん、骨肉腫、ユーイング肉腫、卵巣がん、神経膠芽腫などの難治性がんに対し高い有効性を示すことが示された。 FL118は、ABCG2発現細胞を含む様々ながん細胞に対して、DDX5とUbE2Tの分子グルー分解を介して効果を発揮し、有望な薬剤プラットフォームとしての可能性が示唆されている。

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急性骨髄性白血病（AML）におけるCAR-T細胞療法抵抗性のメカニズムは不明瞭であった。CAR-T細胞刺激によりAML細胞上のIGSF9発現が上昇し、IGSF9陽性AML細胞はCAR-T細胞による殺傷および持続性において抵抗性を示した。IGSF9の抗体遮断またはIGSF9特異的CAR-T細胞（IG9BBz）の導入は、AML細胞の除去とCAR-T細胞療法の効果回復をもたらした。IGSF9を標的とすることは、AMLにおけるCAR-T細胞療法抵抗性を克服する補完的な戦略となる。

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高齢AML/MDS患者に対する同種造血幹細胞移植におけるベネトクラクス併用フルダラビン・メルファラン（VFM）地固め療法の有効性を多施設第2相試験で評価。60例中、2年無病生存率75.0%を達成。高率の寛解導入と低率の移植片対宿主病、再発率を認めた。VFM療法は高齢AML/MDS患者における移植前地固め療法として有望。

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術後早期のctDNA検出は、ステージII-III大腸癌における再発および補助療法効果を予測する。10個のメチル化マーカーを標的とする迅速なmqMSPアッセイを開発し、術後早期（中央値5日）のctDNA検出が、疾患無進行生存率および全生存率の悪化を予測した（HR 7.43, P < 0.0001; HR 8.81, P < 0.0001）。補助療法による恩恵はctDNA陽性患者でのみ認められた。

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Stag2欠損マウスにおける赤芽球系前駆細胞のGata1標的遺伝子発現とクロマチンアクセス制御の変化を解析。Stag2欠損は赤芽球系分化不全と巨核球系分化亢進をもたらし、Gata1の標的が赤芽球系から巨核球系へと再標的化されることを確認。このメカニズムはMDSにおける赤芽球系造血障害を説明し、クロマチンアクセス制御が転写因子結合特異性の決定因子であることを示唆。

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骨髄増殖症（AML）におけるFLT3-ITD微小クローン（AR 0.0004-0.05）の予後への影響を、BIG-1試験の1733例で後方視的に検討。NGS解析により、FLT3-ITDマクロクローン陰性例の17.4%に微小クローンを検出。微小クローンとマクロクローンは、独立して再発リスク増加と関連。NPM1変異AMLでは、微小クローンとマクロクローンはMRD高値と再発リスク増加に関連し、全生存期間への独立した影響は認められず。微小クローン陽性例の41.8%で、再発時にマクロクローンが出現。FLT3-ITD微小クローンの診断と予後への統合、および管理戦略の検討が推奨される。

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IDH2変異急性骨髄性白血病における予後シグナルはレジメン選択ではない。IDH2変異は新規診断された高齢者急性骨髄性白血病患者における低メチル化剤ベース治療で良好な予後と関連するが、この予後シグナルはレジメン選択ではない。

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小児難治性/再発性AML、MDS-EB、t-MDS/AML患者50例を対象とした後向き多施設共同研究。ベネトクラクス+アザシチジン療法により、60%にCR、18%にPRを達成。特にMDS-EB、t-MDS/AML、特定の遺伝子変異陽性AMLで高い奏効率。HCTやCR達成はEFS改善と関連。ベネトクラクス+アザシチジンは小児高リスク骨髄増殖性腫瘍に対し、HCTへの架け橋として有効で管理可能な毒性。

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治療関連クローナル造血（t-CH）患者67例とde novo CH患者123例を対象に、臨床ゲノムプロファイリングを実施。t-CHではTET2、DNMT3A、TP53変異が最多であり、発症までの潜伏期間中央値は6.96年。t-CH患者はde novo CH患者と比較し、イベントフリー生存期間および全生存期間が有意に短かった。t-MNへの進展リスク因子としてJAK2、RUNX1、EZH2、TET2が同定され、進展例ではクローナルフラクションの増加と新規クローンの出現が観察された。

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高リスクMDS/AML、特にTP53変異を有する患者では有効な治療法に乏しい。CCRL2がこれらの悪性疾患で高発現し、TP53変異型や赤芽球系特徴を有するMDS/AMLで最も高値であることから、治療標的としての可能性が示唆された。PBDで標識した抗CCRL2 ADCを開発し、TP53変異型・赤芽球系特徴を有するMDS/AML細胞株に対し、既存薬や他ADCを凌駕する強力なCCRL2選択的細胞毒性を示した。また、健康な造血幹細胞・前駆細胞への影響なく、一次MDS/AML検体においてアポトーシス誘導、クローン形成抑制、TP53変異型MDS/AML xenograftにおける腫瘍増殖抑制と生存期間延長を確認した。CCR L2は高リスクMDS/AML、特にTP53変異型への新規治療標的となる可能性が示された。

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骨髄異形成症候群（MDS）患者の赤血球輸血（RBC transfusion）の真のコストを、オーストラリアの大学病院で時間駆動型活動基準原価計算（TDABC）により検討。採血から輸血、フォローアップ、ガバナンスまで全工程を分析し、1単位あたりの総コストは440.47米ドル、患者年間の推定コストは6607.12米ドルと算出。病院関連コストが総コストの41%を占め、中でも機器と人員が主要因。同種抗体産生はプロセスコストを24%増加。輸血プロセスの全体像とコスト評価には、病院関連コストの考慮が不可欠。

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新規診断小児急性骨髄性白血病（AML）患者8例を対象とした単群非盲検試験において、リポソームミトキサントロン塩酸塩（Lipo-MIT）とシタラビンの併用療法の薬物動態、有効性、安全性を評価。Lipo-MITの総ミトキサントロンの平均消失半減期は60.2±9.4時間、遊離ミトキサントロン/総ミトキサントロンのAUC0-t比は1.8%±0.6%と良好な薬物動態プロファイルを示した。全体奏効率および完全寛解率は85.7%（6/7）であり、測定可能残存疾患陰性化率はサイクル2で100%を達成した。主なGrade≥3の治療関連有害事象は血球減少（100.0%）と軟部組織感染（28.6%）であったが、治療関連死は認められなかった。Lipo-MITとシタラビンの併用療法は、小児AMLに対し良好な薬物動態と管理可能な安全性を有し、早期の臨床的有効性を示唆する結果であった。

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小児AMLにおけるFLT3-ITDの深層シーケンスによる治療効果評価と再発モニタリングの可能性を検討。17例168検体を用い、治療中および治療後のFLT3-ITDクローン動態を深層シーケンスで解析。治療後モニタリングでは、再発例のみでFLT3-ITDレベルの上昇を検出し、寛解維持例では検出されず。深層シーケンスは小児AMLにおける高感度な分子MRDモニタリング法であり、早期再発検出に有用。

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本研究は、日本で実施された骨髄異形成症候群（MDS）による貧血患者1834名を対象とした darbepoetin alfaの市販後追跡調査。5年間の投与期間、投与間隔、週用量などが評価され、投与中止理由は無効反応と有害事象が主だった。肺炎や急性骨髄性白血病への移行などの有害事象が報告されたが、新たな安全性・有効性懸念は確認されず。ヘモグロビン濃度の増加、赤血球輸血量の減少、輸血非依存率の向上といった有効性が示された。

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急性骨髄性白血病（AML）細胞移植を含む骨髄移植において、ガンマ線とX線照射の比較検討。両照射法は同じ移植先であるが、その過程は異なると結論。

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小児急性骨髄性白血病（AML）における移植片対宿主病（GVHD）前骨髄外病変（EMD）の影響を、PDWP/EBMTの委託により、非TBI条件下の造血幹細胞移植（HCT）成績について検討。骨髄浸潤のみ（A群）、骨髄＋中枢神経（B群）、骨髄＋その他EMD（C群）に分類。958例を対象とし、中央値5.4年の追跡調査。5年無病生存率（LFS）62%、全生存率（OS）68.4%、再発率（RI）26.4%、非再発死亡率（NRM）11.6%。多変量解析で、C群はA群と比較しRIの上昇（HR=1.45, p=0.04）が示唆。EMDの有無はLFS、OS、NRMに有意差なし。AMLでEMD合併例は、HCT後の再発率が高くなる傾向。